Regulação da expressão gênica e epigenética

1. As histonas empacotam o DNA em nucleossomos, que controlam o acesso das proteínas às regiões do DNA.
2. Grupos químicos (fosfato, metil, acetil) são acrescentados às caudas das histonas, e citosinas em ilhas CpG dos promotores podem ser metiladas; nada disso altera a sequência de bases do DNA.
3. Essas marcas mudam a carga da histona e o espaçamento dos nucleossomos, e portanto o quão enrolado o DNA fica: a acetilação deixa a carga menos positiva e relaxa a ligação do DNA à histona.
4. Com DNA hipermetilado e histonas desacetiladas, a região fica enovelada e inativa: RNA polimerase e fatores de transcrição não alcançam o DNA e o gene é silenciado.
5. Com as marcas do outro tipo, a região do promotor se abre e a RNA polimerase e os fatores de transcrição se ligam e iniciam a transcrição.

1. No núcleo, os miRNAs são feitos como pré-miRNAs mais longos.
2. A proteína Dicer corta os pré-miRNAs em miRNAs maduros, de 21 a 24 nucleotídeos.
3. O miRNA maduro se associa ao complexo RISC, cujo componente de RNA pareia com sequências complementares do mRNA-alvo.
4. O mRNA é degradado ou tem a tradução impedida.
5. Cai a quantidade de mRNA disponível para tradução, e com ela a de proteína, sem qualquer mudança no DNA.

Genes silenciados durante a formação dos gametas de um dos pais são transmitidos à prole já silenciados; diz-se que têm imprinting. Em termos de expressão, os alelos materno e paterno são expressos de modo específico da origem parental. Na região 15q11-q13 há genes (como MKRN3, MAGEL2, NDN e SNURF-SNRPN) com expressão só do alelo paterno.

Num gene com imprinting, os dois alelos não são equivalentes: a origem parental decide qual deles é lido. Assim, uma deleção do segmento paterno de 15q11-q13 elimina justamente o alelo que estava sendo expresso.

O silenciamento de genes por mecanismos epigenéticos é muito comum em células de câncer: o promotor do gene silenciado tem citosinas metiladas em ilhas CpG e as histonas ao redor perdem a acetilação que existe quando o gene é expresso em células normais.

A metilação do DNA somada à desacetilação das histonas leva à cromatina fechada, na qual a RNA polimerase e os fatores de transcrição não alcançam o DNA; sem transcrição, o gene é silenciado sem que a sequência tenha mudado. Como as marcas são temporárias e reversíveis, a enzima que remove acetil (desacetilase de histona) e as que acrescentam metil (DNA metiltransferases) viram alvos possíveis.

A síndrome de Prader-Willi é reconhecida como doença de imprinting genômico, causada por perda de expressão de genes paternos de 15q11-q13. Há mais de um mecanismo genético possível, o mais frequente sendo a deleção paterna, e a síndrome é a causa sindrômica mais comum de obesidade com risco de vida.

O câncer pode ser descrito como doença de expressão gênica alterada, em que a alteração pode vir de mutação ou de mudança na regulação. Como o silenciamento epigenético é reversível, é possível desenhar fármacos e terapias que o desfaçam; pesquisadores testam como religar um gene silenciado para restabelecer o crescimento normal.