Glicólise e gliconeogênese: vias opostas e seu controle recíproco

1. A glicólise tem três reações cinase irreversíveis (glicoquinase, PFK-1 e piruvato quinase); por isso a gliconeogênese não pode simplesmente percorrê-la ao contrário.
2. Lactato e alanina viram piruvato, que entra na mitocôndria e é carboxilado a oxaloacetato pela piruvato carboxilase, dependente de ATP.
3. O oxaloacetato não atravessa bem a membrana interna: sai como malato ou aspartato, volta a oxaloacetato no citosol e é convertido em fosfoenolpiruvato pela PEPCK.
4. Por reações glicolíticas reversíveis chega-se à frutose-1,6-bisfosfato, que a frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase-1) converte em frutose-6-fosfato: é um ponto de controle importante do fluxo.
5. No retículo endoplasmático, a glicose-6-fosfatase libera glicose livre, que pode sair para a circulação.

1. No jejum, a razão insulina/glucagon cai e o glucagon passa a coordenar o fígado.
2. O glucagon eleva o cAMP, e a PKA fosforila a enzima bifuncional PFK-2/FBPase-2 hepática; fosforilada, ela age como fosfatase e diminui a frutose-2,6-bisfosfato (F-2,6-BP).
3. Com menos F-2,6-BP, a FBPase-1 é liberada da inibição e a PFK-1 perde um ativador: o fluxo da frutose-6-fosfato vira para a gliconeogênese.
4. O glucagon também inativa a piruvato quinase hepática por fosforilação, desviando carbono da glicólise para a gliconeogênese.
5. Pela via cAMP–CREB, o glucagon aumenta a transcrição de enzimas da gliconeogênese, como a PEPCK.
6. O glucagon estimula a oxidação hepática de ácidos graxos; o acetil-CoA mitocondrial formado ativa alostericamente a piruvato carboxilase.
7. Cada alça aponta para o mesmo lado: o fígado deixa de consumir glicose e passa a produzi-la.

1. Depois de uma refeição, a insulina sobe e o receptor de insulina é ativado no hepatócito.
2. O receptor aciona a via PI3K–proteína cinase B (Akt), central na repressão da gliconeogênese hepática.
3. A Akt fosforila o fator de transcrição FOXO1, que é excluído do núcleo.
4. Sem FOXO1 no núcleo, cai a transcrição de genes gliconeogênicos, entre eles PEPCK1 e a subunidade catalítica da glicose-6-fosfatase.
5. A produção hepática de glicose diminui: a insulina é o contrapeso do glucagon.

PFK-1 (ativada) e FBPase-1 (inibida); o nível do metabólito é ajustado pela enzima bifuncional PFK-2/FBPase-2, cujo domínio cinase sintetiza e cujo domínio fosfatase degrada a F-2,6-BP.

Citosol do hepatócito (a glicólise é uma via citosólica).

O AMP e a frutose-2,6-bisfosfato ativam a PFK-1 e inibem a FBPase-1, de modo que cada um desses sinais liga uma via e desliga a outra.