Metabolismo do glicogênio: síntese, degradação e as glicogenoses

1. A glicose entra na célula pelos transportadores e é fosforilada a glicose-6-fosfato pelas hexocinases; a fosfoglicomutase-1 isomeriza a glicose-6-fosfato em glicose-1-fosfato.
2. A UDP-glicose pirofosforilase forma UDP-glicose a partir da glicose-1-fosfato; a UDP-glicose é o doador imediato de glicose para o glicogênio.
3. A glicogenina inicia a síntese por autoglicosilação: transfere glicose da UDP-glicose para si mesma e forma uma cadeia linear curta, de cerca de 10 a 20 glicoses.
4. A glicogênio sintase alonga essa cadeia, transferindo a glicose da UDP-glicose para a fita em crescimento e formando ligações α-1,4.
5. A enzima ramificadora transfere um segmento de 6 a 8 unidades para a fita e forma uma ligação α-1,6, o que faz do glicogênio um polímero multirramificado.

1. A glicogênio fosforilase libera glicose-1-fosfato das cadeias lineares, rompendo as ligações α-1,4.
2. A ação da fosforilase é bloqueada quando ela chega a quatro resíduos de glicose do ponto de ramificação (a dextrina limite).
3. A enzima desramificadora resolve o ramo em dois passos: a atividade de transferase move três resíduos da fita lateral para outra fita linear; a atividade de glicosidase hidroliza a ligação α-1,6 do ponto de ramificação e libera glicose, o que devolve à fosforilase o acesso às ligações α-1,4.
4. A glicose-1-fosfato liberada é isomerizada a glicose-6-fosfato pelas fosfoglicomutases.
5. A glicose-6-fosfato é desfosforilada a glicose livre para poder sair da célula. Isso ocorre no retículo endoplasmático, pela ação conjunta do translocador de glicose-6-fosfato e das isoenzimas da glicose-6-fosfatase.

Proteína fosfatase-1 (PP1): subunidade catalítica ligada a uma subunidade regulatória, que a direciona a locais e substratos específicos.

Junto ao glicogênio: as subunidades regulatórias de direcionamento levam a PP1 à partícula de glicogênio.

1. Fosforilação e desfosforilação são reversíveis: as cinases fosforilam e inativam a glicogênio sintase; as fosfatases desfosforilam e ativam.
2. A insulina ativa a PP1, o que pode explicar, ao menos em parte, o aumento da síntese de glicogênio no fígado e no músculo; a PP1 ativa a sintase e, ao mesmo tempo, inativa a fosforilase.
3. A glicose-6-fosfato também ativa a sintase, de forma alostérica, e a torna um melhor substrato das fosfatases.
4. No sentido oposto, no fígado, o glucagon ativa a fosforilase, provavelmente por aumentar o cAMP.
5. A fosforilase quinase (PHK) fosforila e ativa a fosforilase; sua subunidade δ é a calmodulina, que dá sensibilidade ao cálcio, e a PHK libera glicose em resposta ao aumento de cálcio e de cAMP.
6. A fosforilase muscular é fortemente ativada por AMP.
7. O AMP também ativa a AMPK (junto com o cálcio), que inibe a síntese de glicogênio ao fosforilar e inativar a sintase: uma co-regulação, em que o mesmo sinal favorece a degradação e freia a síntese.

Em geral se aceita que a isoforma G6PC1 da glicose-6-fosfatase, que desfosforila a glicose-6-fosfato no retículo endoplasmático, tem expressão restrita a fígado, rim e intestino.