Vitaminas e cofatores enzimáticos: deficiências clinicamente relevantes

1. O pirofosfato de tiamina (TPP) é cofator do complexo da piruvato desidrogenase (piruvato → acetil-CoA) e do complexo da α-cetoglutarato desidrogenase (α-cetoglutarato → succinil-CoA), que seguem a glicólise em vias oxidativas.
2. O TPP é cofator também do complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina) e da transcetolase, na via anabólica das pentoses-fosfato.
3. Pelo papel na síntese oxidativa de ATP, a tiamina é essencial para a função da maioria dos tecidos e órgãos.
4. A deficiência afeta de modo mais dramático os sistemas nervoso e cardiovascular, e pode levar rapidamente à morte se não for corrigida.
5. Encefalopatia de Wernicke: confusão e delírio, ataxia e achados oculares (distúrbios visuais, nistagmo, fraqueza dos músculos oculomotores).
6. Beribéri seco: manifestações neurológicas periféricas (parestesia, fraqueza, paralisia). Beribéri úmido: efeitos cardíacos, como insuficiência cardíaca sistólica descompensada com edema.

1. Os humanos têm duas enzimas dependentes de cobalamina (B12): a metionina sintase (MS), citosólica, e a metilmalonil-CoA mutase (MCM), mitocondrial.
2. A MS usa metilcobalamina como cofator e o N5-metiltetraidrofolato como substrato para metilar a homocisteína em metionina, o que liga as vias da metionina e do folato.
3. A MCM usa adenosilcobalamina como cofator e isomeriza o L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA.
4. A deficiência de cobalamina prejudica a MS e a MCM e eleva a homocisteína (substrato da MS) e o ácido metilmalônico (derivado do metilmalonil-CoA, substrato da MCM).
5. Com a atividade da metionina sintase (MTR, sigla usada na obra de Palmer) reduzida, o folato celular fica preso como 5-metil-THF, porque a conversão de 5,10-metileno-THF em 5-metil-THF, catalisada pela MTHFR, é irreversível in vivo.
6. O folato preso nessa forma deixa de estar disponível para a síntese de novo de timidilato (dTMP), que fica inibida e, com ela, a síntese de DNA: os precursores eritroides ficam com núcleo imaturo e replicação incompleta, a anemia megaloblástica.
7. É conhecido que uma ingestão alta de folato pode mascarar a anemia megaloblástica.

Metionina sintase (cofator metilcobalamina; substrato N5-metiltetraidrofolato) e metilmalonil-CoA mutase (cofator adenosilcobalamina).

A metionina sintase é citosólica; a metilmalonil-CoA mutase é mitocondrial.

1. Resíduos de prolina e de lisina do colágeno precisam ser hidroxilados por enzimas para formar o colágeno da pele, dos vasos e dos tecidos moles.
2. A prolil hidroxilase e a lisil hidroxilase geram hidroxiprolina e hidroxilisina; a reação usa o ácido ascórbico como doador de elétrons.
3. A vitamina C é cofator dessas duas enzimas: a prolil hidroxilase estabiliza a molécula de colágeno, e a lisil hidroxilase dá resistência estrutural por ligações cruzadas.
4. Sem concluir esse passo, a síntese incompleta de colágeno prejudica a função do osso e dos fibroblastos, o desenvolvimento dos dentes e a cicatrização.
5. No escorbuto, as manifestações comuns são sangramento gengival, artralgias, alteração da cor da pele, má cicatrização, hemorragia perifolicular e equimoses; a hemorragia se relaciona com a perda da integridade dos vasos.

1. A γ-glutamil carboxilase converte resíduos de glutamato em Gla (γ-carboxiglutamato) usando vitamina K reduzida, que se torna oxigenada, o epóxido de vitamina K.
2. A vitamina K reduzida é regenerada pela vitamina K oxidorredutase (VKORC1); essa interconversão é o ciclo da vitamina K.
3. A geração de Gla é necessária para a ativação das proteínas dependentes de vitamina K e ocorre no retículo endoplasmático, durante a secreção delas.
4. Grupos de resíduos de Gla formam um módulo de ligação de cálcio importante para a atividade dessas proteínas.
5. Entre elas há fatores da coagulação pró-coagulantes e outros com papel anticoagulante; a ruptura da carboxilação leva a sangramento e a calcificação aberrante.
6. A VKORC1 é o alvo de anticoagulantes como a varfarina, que suprime a hemostasia ao inibir a VKORC1.

O fosfato de piridoxal (PLP), forma bioativa da vitamina B6, é um cofator versátil de vias metabólicas com substratos aminoácidos, oxoácidos ou aminas.