Eletrofisiologia cardíaca: automatismo do nó sinusal, condução e potencial de ação ventricular

1. As células condutoras do coração não têm potencial de repouso estável: canais que deixam o Na+ entrar de forma lenta fazem o potencial subir devagar, de cerca de -60 mV até cerca de -40 mV (despolarização espontânea, ou prepotencial). Os canais HCN conduzem uma corrente de entrada mista de Na+ e K+, a corrente «funny» (If), que favorece essa despolarização diastólica.
2. Em cerca de -40 mV os canais de Ca2+ se abrem; o Ca2+ entra e despolariza a célula mais depressa, até cerca de +15 mV.
3. Os canais de Ca2+ fecham e os canais de K+ se abrem; a saída de K+ repolariza a célula.
4. Perto de -60 mV os canais de K+ fecham e os de Na+ se abrem, e o prepotencial recomeça: é o que explica a autorritmicidade do músculo cardíaco.

1. O nó sinoatrial, na parede superior e posterior do átrio direito junto à veia cava superior, inicia o impulso, que se espalha pelos átrios (a importância das vias internodais é debatida, pois o impulso também chegaria ao nó AV de célula em célula pelo miocárdio atrial).
2. O esqueleto fibroso do coração impede que o impulso passe dos átrios para as células miocárdicas dos ventrículos, exceto (normalmente) pelo nó atrioventricular (AV).
3. No nó AV há uma pausa de cerca de 100 ms, em parte pelo pequeno diâmetro das células do nó e pela condução menos eficiente entre elas; a pausa deixa os átrios completarem a contração antes de o impulso chegar aos ventrículos.
4. O feixe AV (de His) atravessa o septo interventricular, divide-se nos ramos direito e esquerdo, e ambos descem até o ápice do coração.
5. As fibras de Purkinje têm condução inerente rápida e levam o impulso a todas as células musculares ventriculares em cerca de 75 ms.
6. Como o estímulo elétrico começa no ápice, a contração começa no ápice e avança para a base, o que bombeia o sangue dos ventrículos para a aorta e o tronco pulmonar.

1. A célula contrátil tem repouso estável (cerca de -90 mV nos ventrículos e -80 mV nos átrios) e normalmente não inicia o próprio potencial: espera o impulso chegar.
2. Com o impulso, canais de Na+ dependentes de voltagem se abrem rapidamente e o potencial sobe, em retroalimentação positiva, até cerca de +30 mV, quando os canais de Na+ fecham (3 a 5 ms).
3. Segue-se o platô (cerca de 175 ms): canais lentos de Ca2+ se abrem e deixam o Ca2+ entrar enquanto poucos canais de K+ estão abertos, e o potencial declina devagar.
4. Perto de zero, os canais de Ca2+ fecham e os de K+ se abrem; o K+ sai e a célula repolariza (cerca de 75 ms) até o repouso.
5. O platô dá ao miocárdio contrátil períodos refratários longos (absoluto de cerca de 200 ms e relativo de cerca de 50 ms), de modo que a célula só dispara de novo depois de bombear o sangue.

Mecanismo do marca-passo: canais HCN (corrente «funny», If; HCN4 é a isoforma principal) e, depois, canais de Ca2+ no potencial de ação nodal

Nó sinoatrial: parede superior e posterior do átrio direito, junto à abertura da veia cava superior

IKr (K+, retificadora tardia rápida) e ICaL (Ca2+ do tipo L)

Sarcolema do miócito ventricular

Cada componente do sistema de condução (nó sinoatrial, nó AV, feixe AV, ramos e fibras de Purkinje) pode gerar o próprio impulso, mas a frequência inerente diminui progressivamente do nó sinoatrial às fibras de Purkinje.

Sem controle nervoso ou endócrino, o nó sinoatrial iniciaria cerca de 80 a 100 impulsos por minuto (o livro-texto; a revisão dá cerca de 60 a 125 por minuto em humanos). No esquema do livro-texto, sem o nó sinoatrial, o nó AV geraria 40 a 60 por minuto; se a condução pelo nó AV fosse bloqueada, o feixe AV dispararia cerca de 30 a 40, os ramos cerca de 20 a 30 e as fibras de Purkinje cerca de 15 a 20. A frequência é modulada pelos sistemas endócrino e nervoso, e o foco mais rápido comanda.

As células do nó sinoatrial humano expressam mais receptor de adenosina A1 e canal GIRK4 do que o átrio; a acetilcolina, pelos receptores muscarínicos M2, ativa os mesmos canais GIRK1/4 que a adenosina. A adenosina é liberada pelos miócitos sobretudo no estresse metabólico, como na isquemia.

A adenosina e a acetilcolina facilitam a corrente de K+ IK,Ado (ou IK,ACh) pelos canais GIRK1/4; a saída de K+ hiperpolariza a membrana e suprime o potencial de ação das células marca-passo. Além disso, ambas se opõem à sinalização adrenérgica ao reduzir a produção de AMP cíclico, o que suprime If e a corrente de Ca2+ tipo L.

Os canais HCN são canais catiônicos dependentes de voltagem que conduzem uma corrente de entrada mista de Na+ e K+, a corrente «funny» (If); HCN4 é a isoforma principal responsável por If nas células marca-passo.

If favorece a despolarização diastólica espontânea das células marca-passo; por isso, bloquear If com a ivabradina (bloqueador do canal HCN) diminui o automatismo dessas células, o que mostra o papel central desses canais.

O nó sinoatrial é uma região compacta, densamente fibrosa, em torno da artéria do nó, funcionalmente isolada do átrio, exceto em duas a cinco vias de condução sinoatriais (SACPs) discretas.

O nó, de pequena massa, tem de ativar um miocárdio atrial muito maior, com potencial de repouso mais negativo (cerca de -85 mV segundo a revisão; o livro-texto dá -80 mV para o átrio) e, portanto, um «sorvedouro» de corrente maior; sugere-se que a condução lenta e restrita às SACPs dê tempo para o nó atingir o limiar e acumular carga, o que depois excita o átrio. Em corações humanos isolados, vários marca-passos intranodais e várias SACPs funcionaram como redundância: sob adenosina, o marca-passo central foi suprimido e outros assumiram, e só a falha de todos os marca-passos ou de todas as SACPs levou a parada ou bloqueio.

Nas células marca-passo propõem-se dois sistemas oscilatórios: o «relógio de membrana» (a cinética de ativação e inativação dos canais iônicos) e o «relógio de Ca2+» (liberações locais rítmicas de Ca2+ do retículo sarcoplasmático pelo receptor de rianodina na diástole, recaptação pela SERCA e extrusão de Ca2+ pelo trocador Na+/Ca2+ na diástole seguinte).

O trocador NCX1 sustenta uma corrente de entrada (INCX). Em camundongos com deleção condicional de Ncx1 (que mantinha cerca de 20% da INCX), a frequência basal foi semelhante à do controle, mas os aumentos de frequência com isoproterenol ou com o agonista de canal de Ca2+ BayK8644 foram atenuados ou eliminados; os autores concluem que a frequência basal depende sobretudo de If e que INCX é necessária para acelerar a frequência no estresse.

Os canais de Na+ do miócito ventricular são inativados pela despolarização da membrana: quanto mais despolarizado o repouso, mais canais de Na+ ficam inativados.

No modelo ventricular humano ToR-ORd (simulação calibrada e validada com dados humanos), elevar o K+ extracelular aumentou o potencial de repouso (menos negativo) e reduziu a amplitude da subida do potencial de ação; por isso a duração do potencial encurtou, mas o período refratário efetivo ficou mais longo, pela inativação mais forte dos canais de Na+ causada pelo repouso elevado (a refratariedade não depende só da duração do platô, mas também de quantos canais de Na+ estão inativados). O modelo reproduziu a refratariedade pós-repolarização mais longa na hipercalemia observada em experimentos.

Na maioria das pessoas, frequências abaixo de 50 por minuto indicam bradicardia, limiar adotado pelo livro-texto (alguns atletas aeróbicos muito treinados têm 30 a 40 em repouso); muito abaixo disso o coração não mantém fluxo adequado aos tecidos vitais, com perda progressiva de função, inconsciência e, por fim, morte. Uma área que não seja o nó sinoatrial e inicie um impulso, seguido de contração prematura, é um foco ectópico (marca-passo ectópico).

Em corações humanos isolados, a adenosina produziu bloqueio de saída, pausas atriais e parada do nó em parte dos corações (5 de 11 a 10 μM), e a tertiapina (bloqueador de GIRK) reverteu e preveniu a depressão do nó induzida pela adenosina; em estudos clínicos, pacientes com disfunção do nó sinusal têm resposta bradicárdica aumentada à adenosina em bolus, com pausas atriais de 2 a 23 s.

Mutações de perda de função do gene HCN4 afetam If e associam-se a disfunção do nó sinusal em humanos; a disfunção do nó sinusal manifesta-se sobretudo como bradicardia grave, arritmias taqui-bradi e anormalidades de condução.

O bloqueio da ativação dentro das SACPs, o bloqueio de saída (exit block), causa pausas atriais prolongadas, sobretudo em corações insuficientes. O conteúdo fibroso do nó aumenta com a idade, de cerca de 24% a 70% mesmo em corações humanos sadios (propõe-se que os feixes fibrosos ajudem a isolar eletricamente o automatismo do nó dos efeitos hiperpolarizantes do átrio adjacente). Em corações doentes, a revisão atribui a parada sob adenosina à ausência de marca-passos e de vias de reserva funcionais.

No nó sinoatrial de cão, bloquear o relógio de Ca2+ com rianodina não alterou a atividade basal e só impediu a aceleração por isoproterenol (outro estudo citado na mesma revisão mostra que os relógios de voltagem e de Ca2+ existem e cooperam, na linha de base e sob estimulação adrenérgica); se o relógio de Ca2+ tem papel nas células nodais de cão e de humano ainda não está determinado (a própria revisão registra as duas posições). Este bloco descreve mecanismo experimental (camundongo, cão), não conduta.

A dispersão dos períodos refratários efetivos entre zonas normais e isquêmicas forma um substrato para o início de arritmia por reentrada. Este bloco trata só da refratariedade do miócito ventricular; o efeito do K+ sobre o repouso e a excitabilidade de neurônio e músculo esquelético está na unidade de potencial de ação.