Hemostasia: da fisiologia ao anticoagulante

1. A lesão da parede do vaso provoca o espasmo vascular, a contração intensa da musculatura lisa da parede, desencadeado por endotelinas liberadas pelas células que revestem o vaso e por receptores de dor.
2. As plaquetas encontram o colágeno exposto, aderem a ele e ao revestimento endotelial e se ativam; o fator de von Willebrand ajuda a estabilizar o tampão plaquetário em crescimento.
3. As plaquetas liberam o conteúdo de seus grânulos, entre eles o ADP, que recruta mais plaquetas e amplia o tampão, que sela temporariamente a abertura pequena.
4. A coagulação, em cascata, produz uma malha de fibrina (derivada do fibrinogênio) que prende plaquetas e células do sangue e dá ao coágulo reparo mais robusto e durável.
5. Com a cicatrização do vaso, o coágulo precisa ser removido: o plasminogênio inativo vira plasmina, que degrada a fibrina aos poucos e restabelece o fluxo normal.

1. Iniciação: o sangue que extravasa se expõe ao fator tecidual (TF) das células do subendotélio, e o FVIIa circulante se liga ao TF e ativa o FIX e o FX.
2. O FXa, sozinho, sem o cofator FVa, produz apenas traços de trombina a partir da protrombina.
3. Amplificação: esses traços de trombina ativam o FV e o FVIII, ativam o FXI (que ativa o FIX) e ativam as plaquetas pelos receptores PAR-1 e PAR-4.
4. Propagação: o complexo tenase (FIXa-FVIIIa) converte FX em FXa, e o complexo protrombinase (FXa-FVa) gera a explosão de trombina; ambos se montam, com Ca2+, sobre fosfolípides aniônicos expostos nas plaquetas ativadas.
5. A trombina cliva o fibrinogênio em fibrina, que estabiliza o trombo; o fator XIII estabiliza o coágulo de fibrina.

1. Com hipoxemia, sai menos O2 dos vasos que irrigam o rim, e o líquido intersticial renal, onde a concentração de O2 é de fato monitorada, fica hipóxico.
2. Os fibroblastos intersticiais do rim secretam eritropoetina (EPO).
3. A EPO estimula a produção de eritrócitos na medula vermelha, e o ferro armazenado é liberado, ligado à transferrina, e levado aos precursores eritroides.
4. Mais eritrócitos, com a hemoglobina que transporta quatro moléculas de O2 cada uma, restauram a oxigenação.
5. Com a saturação de O2 em alta, a secreção de EPO cai: uma alça clássica de retroalimentação negativa.

Alvo molecular. Carboxilase dependente de vitamina K (carboxilação de glutamato em Gla)

Onde. Lúmen do retículo endoplasmático, nos fatores da coagulação sobretudo no fígado

O que é. Na fase de propagação, o complexo tenase (FIXa-FVIIIa) converte o FX em FXa, e o FXa com o FVa forma a protrombinase, que gera a explosão de trombina.

Por que importa. O tenase depende de duas proteínas: o FVIII e o FIX. Sem FVIII (hemofilia A) ou sem FIX (hemofilia B) não há tenase funcional, a etapa que leva à explosão de trombina fica comprometida e o coágulo de fibrina não se forma na quantidade necessária.

O que é. Na cascata clássica, a via intrínseca é a de ativação por contato: o fator XII é ativado, com mais frequência, ao tocar materiais estranhos, como o vidro de um tubo de coleta de sangue.

Por que importa. Tradicionalmente se supunha que essa ativação por contato iniciava a coagulação; descreve-se hoje a iniciação pelo complexo FVIIa-fator tecidual, e se assumiu que a via intrínseca é muito menos importante para a hemostasia em condições fisiológicas normais do que a extrínseca. A etapa de contato (FXII) é dispensável in vivo, ao contrário de FVIII, FIX e FXI, cujas deficiências causam sangramento (hemofilias A, B e C).

O que é. Os fibroblastos intersticiais do rim secretam a EPO, o sinal que aumenta a produção de eritrócitos e restaura os níveis de oxigênio.

Por que importa. Como o rim é o sítio que mede a oxigenação e secreta a EPO, doenças renais crônicas podem se associar à produção reduzida de EPO, e a medula deixa de receber o sinal que eleva a produção de eritrócitos diante da hipóxia.

1. A lesão do vaso expõe o colágeno subendotelial, onde o fator de von Willebrand (vWF) circulante se fixa e ancora as primeiras plaquetas
2. A ligação do vWF ao receptor GPIb da plaqueta freia as plaquetas em circulação e as faz rolar sobre a parede lesada, o que dá tempo a outros receptores e agonistas atuarem
3. A plaqueta ativada agrega-se às demais pela integrina GPIIb/IIIa, que liga sobretudo o fibrinogênio: é o tampão plaquetário, a hemostasia primária
4. Em paralelo, o fator tecidual exposto nas células lesadas é o receptor do fator VII/VIIa, e essa ligação inicia a formação sequencial dos complexos da coagulação
5. A protrombinase (Xa com Va) converte a protrombina em trombina em grande quantidade, e a trombina converte o fibrinogênio em fibrina, que consolida o tampão: é a hemostasia secundária

1. A fibrinólise gira em torno de uma conversão: o plasminogênio vira plasmina, uma protease, na superfície da fibrina e das membranas celulares
2. Dois ativadores fazem essa conversão: o tPA, secretado sobretudo por células endoteliais ativadas, e o uPA, produzido por células imunes, epiteliais e outras
3. Sobre a fibrina, plasminogênio e tPA se ligam por sítios de lisina e formam um complexo que gera plasmina exatamente onde há coágulo
4. Só traços de tPA e uPA circulam livres: no plasma estão em geral presos ao inibidor PAI-1, e a forma livre e ativa fica restrita aos locais de fibrina ou inflamação
5. A plasmina, uma vez formada, expõe novas lisinas carboxi-terminais na fibrina; elas recrutam mais plasminogênio e amplificam a lise do coágulo

1. Uma condição de base (sepse, politrauma, neoplasia, complicação obstétrica) ativa a resposta inflamatória sistêmica ou lança material pró-coagulante no sangue.
2. O fator tecidual passa a ser expresso dentro do vaso, sobretudo em monócitos, e se expõe ao fator VII/VIIa do plasma.
3. A geração de trombina é excessiva e os anticoagulantes naturais (antitrombina, proteína C) não a equilibram.
4. Fibrina em excesso se forma e se deposita na microcirculação, além do local do insulto.
5. O gasto de plaquetas e de fatores da coagulação passa a superar o que o organismo repõe: coagulopatia de consumo.
6. O mesmo paciente pode ter trombose microvascular com disfunção de órgãos e sangramento.

1. Fibrina intravascular se forma sob o excesso de trombina.
2. Ativadores do plasminogênio, liberados pelo endotélio, geram plasmina, que degrada a fibrina; o PAI-1 se opõe a essa geração.
3. Os produtos de degradação da fibrina, entre eles o D-dímero, aumentam na circulação.
4. Níveis altos de PAI-1, inibidor dos ativadores do plasminogênio, suprimem a fibrinólise, que fica suprimida em relação à formação de fibrina.
5. Sem compensação pela fibrinólise, microtrombos obstrutivos causam hipoperfusão e hipóxia de órgãos periféricos.

Mecanismo. Um antitrombótico não tem um alvo genérico: ele tem um. As heparinas não inibem trombina nem fator Xa por conta própria — elas aceleram a antitrombina, que inibe. Os anticoagulantes orais diretos foram desenhados para se ligar ao próprio fator Xa (rivaroxabana, apixabana, edoxabana) ou à própria trombina (dabigatrana). Do lado da plaqueta, a aspirina desliga a COX-1 e as tienopiridinas desligam o receptor P2Y12. Saber em qual dos quatro pontos o fármaco entrou é o que responde, depois, se existe teste para monitorá-lo e se existe antídoto para desligá-lo.

Analogia. A hemostasia é uma linha de montagem com duas esteiras que terminam no mesmo produto — o trombo. Uma esteira é de proteínas (a cascata, que termina em trombina); a outra é de células (a plaqueta, que se ativa e agrega). Cada fármaco tira UMA peça de UMA esteira, e a esteira que ele não tocou continua andando.

Deixa de valer quando. A analogia quebra na REVERSIBILIDADE, e ela quebra em dois passos — o segundo é o que pega quem entendeu o primeiro. Passo 1: 'tirar uma peça' sugere que recolocá-la restaura a esteira, e é o que acontece com o ticagrelor, cuja ligação ao P2Y12 é reversível, e com os anticoagulantes de meia-vida curta — o efeito termina quando o fármaco sai. Com aspirina, clopidogrel e prasugrel não: a inibição é irreversível, a plaqueta não repara a enzima nem o receptor, e a função só volta com plaquetas NOVAS. Passo 2, e é aqui que a divisão limpa some: o tempo de recuperação da agregação medido NÃO segue a fronteira reversível/irreversível. Ele é de cerca de 4 a 5 dias para aspirina, clopidogrel **e ticagrelor**, e de cerca de sete dias para o prasugrel. Ou seja, o ticagrelor é reversível e ainda assim pede uma janela parecida com a dos irreversíveis; 'reversível' promete uma recuperação rápida que o número medido não entrega, e quem decidir suspensão pré-operatória pelo mecanismo, e não pelo número, erra o ticagrelor.

Depende da dose. Sangramento sob heparina: é consequência direta da intensidade de anticoagulação atingida, sobe com a dose e cede quando a dose cai.; Acúmulo de anticoagulante oral direto quando um inibidor forte de P-glicoproteína e/ou CYP3A4 entra no esquema — o nível plasmático sobe sem que ninguém tenha mudado a prescrição do anticoagulante.

Idiossincrático. Trombocitopenia induzida por heparina (HIT): reação adversa PRÓ-TROMBÓTICA mediada, na maioria dos casos, por anticorpos IgG contra complexos de fator plaquetário 4 (PF4) e heparina. Sendo imune, ela não é previsível pela dose — e o paradoxo clínico é que a complicação de uma plaquetopenia é trombose, não sangramento. O que prevê o risco não é a dose, é a EXPOSIÇÃO: a HIT ocorre em 2% a 3% de quem recebe heparina não fracionada por seis dias consecutivos ou mais, e é bem menos comum em cursos mais curtos.; Anafilaxia à protamina, que pode chegar à instabilidade hemodinâmica: é reação ao antídoto, não ao anticoagulante, e não guarda relação com o grau de anticoagulação que se estava revertendo.

Monitorar ajuda. Ajuda — mas os dois pedem instrumentos diferentes, e nenhum dos dois enxerga o outro. O sangramento dose-dependente é vigiado pela intensidade da anticoagulação (TTPa ou anti-Xa, conforme a heparina). A HIT não aparece nesses testes: ela só aparece na CONTAGEM DE PLAQUETAS, e em janela definida — em quem não recebeu heparina nos 30 dias anteriores, a monitorização sugerida vai do dia 4 ao dia 14 de exposição, ou até a heparina ser suspensa, o que vier primeiro. E a FREQUÊNCIA dentro dessa janela não é uniforme: ela sai de uma estratificação de risco, e a faixa de baixo risco é composta por pacientes clínicos e obstétricos recebendo HBPM, por pacientes em HBPM após cirurgia ou trauma menor, e por qualquer paciente em fondaparinux. Um paciente com TTPa na faixa e plaquetas em queda no dia 7 não está 'bem anticoagulado': está sendo vigiado pelo instrumento errado.