Fisiologia da tireoide: síntese hormonal, eixo TRH-TSH e desiodases

1. O TSH, ligado ao seu receptor nas células foliculares, estimula o transporte ativo de iodeto do sangue para o citosol do tireócito, onde o iodeto fica concentrado muitas vezes acima do nível do sangue.
2. O iodeto entra pela membrana basolateral pelo simportador sódio-iodeto (NIS), que co-transporta iodeto contra o seu gradiente eletroquímico junto com sódio a favor do dele; a energia vem da Na+/K+-ATPase basolateral, que mantém o gradiente de sódio.
3. Do citosol o iodeto passa à superfície apical e entra no lúmen do folículo por transportadores apicais como a pendrina; na mesma superfície, a oxidase dupla (DUOX) gera e libera H2O2 no lúmen.
4. No lúmen, a tireoperoxidase (TPO) usa o H2O2 para oxidar o iodeto e iodar tirosinas da tireoglobulina (Tg), formando monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT).
5. A TPO acopla MIT e DIT dentro da mesma Tg e forma T3 (um MIT e um DIT) e, de modo bem mais comum, T4 (duas DIT), que seguem ligados à Tg; a Tg é armazenada no colóide como principal proteína do lúmen.
6. Sob estímulo do TSH, o tireócito endocita o colóide; nos lisossomos a Tg é clivada e libera T4 e T3, que passam ao sangue (por transportadores da membrana basolateral, como o MCT8, segundo a revisão).

1. O TRH é sintetizado como neuro-hormônio no núcleo paraventricular do hipotálamo, é liberado na eminência mediana e chega à adeno-hipófise pelo sistema porta hipofisário.
2. O TRH estimula os tireotrofos da adeno-hipófise a secretar TSH na circulação sistêmica.
3. O TSH estimula a síntese e a secreção de T4 e T3 pela tireoide e é o principal regulador dessa síntese e secreção; também estimula o crescimento da glândula.
4. T4 e T3 chegam ao cérebro e inibem a produção e a liberação de TRH e de TSH.
5. A inibição por T3 e T4 completa a alça de retroalimentação negativa: com T3 e T4 baixos o TRH e o TSH são estimulados, e com T3 e T4 altos o TSH diminui, o que mantém o hormônio livre numa faixa estreita.

No sangue, quase todo o T4 e o T3 circula ligado a proteínas transportadoras (a TBG carrega a maior parte, cerca de 75% segundo a revisão, e tem a maior afinidade; depois vêm a transtirretina e a albumina); só a pequena fração livre atravessa a membrana e é captada pelas células.

As ligadoras funcionam como um reservatório que tampona o T4 e o T3 livres contra flutuações transitórias, em segundos a minutos, bem mais rápido que a retroalimentação do eixo TRH-TSH, que leva dias a semanas; o nível livre de longo prazo é definido pelo eixo.

A tireoide acumula o iodo como iodeto, e não como iodo molecular nem como outras moléculas iodadas; a TPO é uma hemoproteína, e as três desiodases são selenoproteínas, com selenocisteína no centro catalítico.

Sem ferro suficiente a TPO funciona pior, e a eficiência da biossíntese cai mesmo com iodo adequado; o selênio entra nas desiodases, as enzimas que ativam e inativam T4 e T3 nos tecidos.

• Desiodase tipo 1 (D1) · Expressa sobretudo no fígado, no rim e na tireoide. Desiodina tanto o anel interno quanto o externo da T4, fornece T3 à circulação e funciona como enzima recuperadora de iodeto nos tecidos periféricos. · Por agir nos dois anéis, a D1 tanto forma T3 ativo a partir de T4 quanto inativa T4 em T3 reverso (rT3) e T3 em T2.
• Desiodase tipo 2 (D2) · Fica no retículo endoplasmático e age quase só na conversão da T4 (pró-hormônio) em T3 ativo, por 5′-desiodação. É regulada negativamente pelo hormônio tireoidiano: sua atividade sobe quando o hormônio está baixo, o que aumenta a proporção de T3 formada localmente nos tecidos que a expressam. · É a enzima que ativa o pró-hormônio, e o hormônio e seus metabólitos a freiam: o T3 reprime a transcrição de DIO2 (alça negativa local) e a T4 e o rT3 favorecem a ubiquitinação e a degradação da enzima no proteassoma.
• Desiodase tipo 3 (D3) · Fica na membrana plasmática e é considerada a principal enzima inativadora do hormônio tireoidiano: converte T4 e T3 nos metabólitos inativos rT3 e 3,3′-diiodotironina (T2). Sua expressão diminui quando o hormônio está baixo e aumenta no estado tireotóxico. · Ao converter T4 e T3 em iodotironinas inativas, a D3 retira hormônio ativo da célula; e a sua expressão responde em sentido oposto ao da D2 às mudanças do estado tireoidiano.

Segundo a revisão, uma alteração na quantidade ou na afinidade das ligadoras muda o hormônio total, não o livre, e na maioria dos casos o paciente é clinicamente eutireoideo.

Segundo a revisão, a falta de selênio compromete a função tireoidiana e a produção e a secreção de hormônio, e a de ferro compromete a biossíntese.