Fisiologia do sono e ritmos circadianos

1. A luz captada pela retina chega ao núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo pelo trato retino-hipotalâmico; o NSQ é o relógio mestre do corpo, de onde se origina a regulação circadiana do ciclo sono-vigília.
2. A entrada vinda da retina desloca a fase da atividade oscilatória do NSQ, alterando o momento de sua saída sináptica; assim o relógio interno se sincroniza com o mundo externo.
3. Processo C: contribuição do relógio circadiano que promove a vigília; um ritmo circadiano dura cerca de 24 horas. O impulso de sono ao longo de 24 horas pode ser aproximado pela diferença entre o processo S, promotor de sono, e o processo C, promotor de vigília.
4. Processo S: componente homeostático que promove o sono; sobe com o tempo acordado e se dissipa com o tempo dormido, refletindo a necessidade de sono. Segundo a revisão, a base molecular e a neuroanatômica do processo S ainda não foram identificadas.
5. Propõe-se que a sinalização da adenosina reflita o impulso homeostático de sono (hipótese, não identidade com o processo S); segundo a revisão, o aumento da adenosina liberada nas sinapses do prosencéfalo basal se correlaciona com o tempo acordado.
6. A melatonina, hormônio liberado pela glândula pineal, é um regulador do ciclo sono-vigília (a pineal é tida como envolvida na regulação de vários ritmos biológicos); sua liberação é estimulada pelo escuro e inibida pela luz.

1. No tronco encefálico, o sistema ativador reticular ascendente (ARAS) reúne o núcleo dorsal da rafe, a área tegmentar ventral, o locus coeruleus e os núcleos tegmentar laterodorsal e pedunculopontino, que liberam serotonina, dopamina, noradrenalina e acetilcolina, respectivamente.
2. Esses núcleos projetam por duas vias: a dorsal modula o tálamo, que recebe muita informação sensorial antes de passá-la ao córtex; a ventral chega ao prosencéfalo basal, que também projeta ao córtex, e inclui nós do hipotálamo lateral (orexina) e do núcleo tuberomamilar (histamina).
3. Vigília: os núcleos colinérgicos e monoaminérgicos ativam as duas vias, o córtex é excitado e a via dorsal mantém os neurônios talâmicos num modo de disparo que favorece a passagem do sinal sensorial.
4. Sono NREM: a sinalização colinérgica e a monoaminérgica ficam ambas reduzidas, o que amortece a excitação cortical e aumenta a filtragem da informação sensorial no tálamo.
5. Sono REM: a sinalização colinérgica continua a ativar a via ventral e excita o córtex, enquanto a monoaminérgica fica reduzida e o tálamo filtra o sinal sensorial; uma via colinérgica descendente pelo núcleo subcoeruleus termina em inibição dos motoneurônios da medula espinal e causa a atonia muscular própria do REM.
6. Muitos núcleos promotores de sono parecem formar conexões mutuamente inibitórias com os núcleos promotores de vigília; essa relação tem sido comparada a um interruptor do tipo flip-flop, que favorece transições rápidas e estabilidade de estado.

Neuropeptídeo orexina (hipocretina), que atua sobre núcleos promotores de vigília

Hipotálamo lateral (via ventral de ativação do córtex)

Na vigília a atividade cerebral é dominada por ondas beta, as de maior frequência (13–30 Hz) e menor amplitude; ao adormecer, a frequência das ondas diminui e a amplitude aumenta. Os três primeiros estágios do sono são NREM, tipicamente seguidos de sono REM.

O sono NREM se distingue por lentificação e sincronização das oscilações cerebrais; o REM, por dessincronização e atonia muscular. No estágio 2 as ondas teta são interrompidas por surtos breves chamados fusos do sono, e os complexos K aparecem com frequência nele. O estágio 3, também chamado sono de ondas lentas ou sono profundo, tem ondas delta de baixa frequência (menos de 3 Hz) e alta amplitude. No REM as ondas cerebrais são muito semelhantes às da vigília.

Neurônios orexinérgicos do hipotálamo lateral aumentam a atividade de muitos núcleos promotores de vigília e, com isso, estabilizam e reforçam a vigília.

A narcolepsia é causada por sinalização reduzida do neuropeptídeo orexina, possivelmente por destruição autoimune dos neurônios que a produzem. Os pacientes têm dificuldade de manter a vigília completa por mais do que poucas horas seguidas e têm também o sono noturno interrompido, o que levou a caracterizar a narcolepsia como um transtorno de manutenção da vigília e do sono.

No sono REM, a sinalização colinérgica ativa uma via descendente pelo núcleo subcoeruleus que termina em inibição dos motoneurônios da medula espinal, e isso causa a atonia muscular própria do REM.

O transtorno comportamental do sono REM ocorre quando a paralisia muscular associada à fase REM não ocorre. A fonte define o transtorno pela ausência dessa paralisia e não diz em que ponto da via descendente ela falha.

Nos mamíferos o oscilador central usa os fatores de transcrição CLOCK (ou seu homólogo NPAS2) e BMAL1, que formam heterodímeros e ativam a transcrição de genes controlados pelo relógio.

Os produtos dos genes Period (Per) e Cryptochrome (Cry) formam heterodímeros PER::CRY que reprimem CLOCK/NPAS2::BMAL1. O efeito dessa alça de retroalimentação negativa é o sobe e desce da atividade de CLOCK/NPAS2::BMAL1 e, por isso, a transcrição cíclica dos genes controlados pelo relógio.

O relógio do NSQ se ajusta pela informação de luz que chega da retina; além do ciclo sono-vigília, há flutuações diárias de frequência cardíaca, pressão arterial, glicemia e temperatura corporal, e alerta se associa a temperaturas mais altas e sonolência a mais baixas.

Quando o relógio circadiano interno sai de sincronia com o ambiente, surgem sintomas. O jet lag é um conjunto de sintomas que resulta do descompasso entre os ciclos circadianos internos e o ambiente; no trabalho em turnos rotativos o horário muda com tanta frequência que fica difícil manter um ritmo circadiano normal.

Fatores precipitantes e perpetuantes da insônia incluem mecanismos neurobiológicos do sono: mecanismos homeostáticos, controladores biológicos do tempo (ritmo circadiano) e o modelo de controle em interruptor (flip-flop) dos grupos neuronais que promovem o sono e a vigília.

A diretriz brasileira propõe entender a insônia como falta de controle entre os mecanismos indutores de sono e os de vigília, com sistema de alerta hiperativo, sistema do sono hipoativo, ou os dois ao mesmo tempo. A insônia é muitas vezes associada a hiperalerta, com ativação do sistema nervoso autônomo e aumento da atividade adrenérgica e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal; a própria diretriz registra que se questiona se essa hiperativação se sustenta cronicamente.

No REM há paralisia dos músculos do corpo, exceto os da circulação e da respiração; por essa combinação de alta atividade cerebral e ausência de tônus, o REM é chamado de sono paradoxal. É relativamente fácil acordar alguém do estágio 1 e muito mais difícil do estágio 3. O sonambulismo ocorre com mais frequência no sono de ondas lentas, mas pode ocorrer em qualquer momento do sono em alguns indivíduos. Quem é privado de REM passa mais tempo em REM quando volta a dormir (rebote de REM), o que sugere que o REM também é regulado de forma homeostática.

Há sonolência diurna excessiva associada a intrusões frequentes de sono REM na vigília. A narcolepsia costuma vir com cataplexia, um estado temporário de fraqueza muscular paralítica desencadeado por emoções positivas, como entusiasmo ou riso; nesses períodos o paciente está consciente do que o cerca, e o estado cataplético foi descrito como um híbrido entre a paralisia do REM e a vigília. Esta unidade não recomenda conduta.

Há alto nível de atividade física durante o REM, especialmente durante sonhos perturbadores: chutes, socos, arranhões, gritos e comportamento como o de um animal assustado ou atacado. A pessoa pode ferir a si mesma ou a quem dorme ao lado. O transtorno está associado a várias doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson (associação, sem direção causal estabelecida na fonte). Esta unidade não recomenda conduta.

Pacientes com transtorno familiar de fase atrasada do sono (DSPD) costumam acordar tarde de manhã e adormecer tarde da noite; esse comportamento foi mapeado a uma mutação de ganho de função em Cry1, cuja proteína passa a reprimir de forma constitutiva CLOCK e BMAL1. Pacientes com transtorno familiar de fase avançada (ASPD) costumam acordar e adormecer muito cedo; num subconjunto deles o comportamento foi mapeado a mutações de perda de função em Per2 e na quinase CKIδ, que controla a estabilidade de PER2. Esta unidade não recomenda conduta.

Os sintomas do jet lag incluem fadiga, lentidão, irritabilidade e insônia. O trabalho em turnos rotativos pode levar a sinais de depressão e ansiedade. Segundo o livro-texto, como o relógio biológico é movido pela luz, a exposição à luz intensa durante os turnos e ao escuro fora deles pode ajudar a combater a insônia e os sintomas de ansiedade e depressão (afirmação do livro-texto, não recomendação de conduta desta unidade).

Os sintomas incluem dificuldade para adormecer, dificuldade para manter o sono e despertar mais cedo do que o desejado, que podem coexistir. Para diagnosticar a insônia crônica eles devem ocorrer pelo menos três vezes por semana durante pelo menos três meses, com sintomas diurnos: fadiga, redução de energia, atenção, concentração e memória, e alterações de humor como irritabilidade e disforia. Esta unidade não trata de conduta.