Mecanismo da lesão renal aguda versus doença renal crônica: do insulto ao reparo, e da definição ao seguimento

1. Choque, sepse, cirurgia e agentes nefrotóxicos, entre muitos outros insultos, convergem numa via comum de isquemia-reperfusão, com hipóxia renal localizada ou generalizada; em muitos casos a progressão da falência renal decorre de um insulto secundário, mais comumente uma hipoperfusão intrarrenal transitória, regional ou generalizada, ou a sepse.
2. A isquemia-reperfusão e a ativação de vias inflamatórias lesam os túbulos, sobretudo na faixa externa da medula externa, onde já existe hipóxia basal em condições normais; as células do segmento S3 do túbulo proximal têm alta atividade metabólica e baixa oferta de oxigênio vinda dos capilares.
3. A produção alterada de prostaglandinas e de espécies reativas de oxigênio, por lesão dos túbulos vizinhos, piora a oferta de oxigênio ao tecido e gera um fenômeno de «não refluxo» local, em que a microvasculatura ocluída amplifica a lesão inicial.
4. Segundo a revisão (que se apoia muito em modelos experimentais), as células tubulares morrem (apoptose e necrose) e se destacam para a luz, o que desnuda áreas do segmento S3.
5. A falha da função tubular, a obstrução estrutural do fluxo e a chegada distal de líquido rico em solutos ativam o feedback tubuloglomerular, que inibe ainda mais a filtração glomerular.
6. Inicia-se a resposta de reparo: células tubulares sobreviventes desdiferenciam-se e proliferam para repor as perdidas, e a perda funcional pode ser transitória.

1. No reparo adaptativo, ao longo de dias, as células tubulares e os macrófagos recrutados removem os detritos e as células epiteliais se desdiferenciam e proliferam para restaurar a integridade do epitélio.
2. Diante de insultos graves, repetidos ou genotóxicos, células tubulares podem parar em G2/M e liberar citocinas e fatores de crescimento que mantêm leucócitos e inflamação no rim; em modelos animais, a JNK permanece ativa por semanas.
3. Estímulos de lesão e pró-inflamatórios fazem os pericitos se soltarem do endotélio, o que resulta em rarefação microvascular e em deposição progressiva de colágeno I por miofibroblastos originados de pericitos ativados.
4. Em rato, a densidade de capilares peritubulares cai de forma duradoura depois de uma lesão aparentemente recuperada, antes de haver fibrose visível; a hipóxia renal é achado comum de lesões crônicas e provavelmente contribui para a progressão.
5. A fibrose pode continuar depois que a lesão aguda se resolve, presumivelmente porque as células fibrogênicas não voltam ao estado de repouso.
6. O reparo mal-adaptativo e incompleto leva à fibrose e, por fim, à doença renal crônica; o envelhecimento sensibiliza as células tubulares à parada em G2/M, o que é uma explicação potencial para o maior risco de progressão em idosos.

A doença renal crônica preexistente é o principal fator de risco para lesão renal aguda (os autores citam um aumento de risco de até cerca de 10 vezes). O rim do idoso, com a queda da TFG que ocorre na maioria das pessoas com mais de 50 anos e a perda da reserva renal, também é mais suscetível.

Nos pacientes com doença renal crônica, quedas transitórias da função, compatíveis com lesão aguda, podem ocorrer por falha da autorregulação, vasodilatação anormal, suscetibilidade a anti-hipertensivos e efeitos colaterais de medicamentos (como diuréticos, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona e nefrotoxinas). A relação é de mão dupla: a lesão aguda também é fator de risco para a doença crônica, e as duas são fatores de risco para doença cardiovascular.

A progressão da doença renal envolve mecanismos em cascata: hipertensão sistêmica e intrarrenal, hiperfiltração glomerular, hipertrofia e atrofia tubulares, fibrose tubulointersticial, esclerose glomerular progressiva, arteriosclerose, suscetibilidade genética e respostas humorais desordenadas. Os autores ressalvam que, em humanos, os mecanismos são incompletamente conhecidos e que as vias causais vêm de estudos em animais.

A combinação de insuficiência vascular, hipertensão glomerular e fibrose intersticial é um conjunto de mecanismos que se autorreforçam, perpetuam a lesão, freiam o reparo e causam dano tecidual progressivo; a lesão endotelial e a perda de vasos (rarefação) geram ciclos viciosos de hipóxia e isquemia que afetam a função das células renais.

O quadro de lesão aguda sobreposta à doença crônica (acute-on-chronic) é reconhecido, porém pouco avaliado. A insuficiência cardíaca congestiva, frequente tanto na lesão aguda quanto na doença crônica, pode se associar a mudanças agudas da função renal. Múltiplos episódios de lesão aguda predizem o desenvolvimento de doença crônica.

A diretriz brasileira entende a progressão da DRC como a perda progressiva da função renal, avaliada pela TFG, e lista entre os preditores de pior prognóstico para perda de função a pressão arterial, a glicemia e o colesterol mal controlados. Ela liga a perda funcional a desfechos que não são renais, como a morbidade cardiovascular.